1.什么是TMB

　　腫瘤突變負(fù)荷(Tumor Mutation Burden，TMB)，即一份腫瘤樣本中所評(píng)估基因的外顯子編碼區(qū)每兆堿基中發(fā)生置換和插入/缺失突變的總數(shù)。

　　2. TMB作用機(jī)制

　　體細(xì)胞的突變可轉(zhuǎn)錄/表達(dá)成RNA/蛋白水平，產(chǎn)生新的抗原、蛋白片段或多肽段等，這些新的蛋白被自身免疫系統(tǒng)識(shí)別為非自身抗原，激活T細(xì)胞，引起免疫反應(yīng)。因此，當(dāng)每兆堿基中累積的基因變異數(shù)目增多時(shí)，就可以產(chǎn)生很多新的抗原，就越容易被免疫細(xì)胞識(shí)別。

　　3. 為什么要開(kāi)展TMB

　　TMB-H(腫瘤突變負(fù)荷高)患者產(chǎn)生的新抗原多，腫瘤會(huì)被大量腫瘤特異性T細(xì)胞攻擊，抗PD-1治療可以使腫瘤T細(xì)胞反應(yīng)得以更充分的發(fā)揮，因此TMB-H的腫瘤對(duì)抗PD-1治療更敏感。

PD-1抑制劑治療敏感患者TMB高于不敏感患者

PD-1抑制劑治療TMB-H的患者PFS高于TMB-L患者

　　4.TMB與PD-L1表達(dá)量的關(guān)系

　　美國(guó)紀(jì)念斯隆-凱特琳癌癥中心在對(duì)240例接受PD-1抑制劑治療的晚期肺癌患者的相關(guān)資料進(jìn)行總結(jié)和分析時(shí)，再一次發(fā)現(xiàn)PD-L1表達(dá)高低和TMB并不呈正相關(guān)。數(shù)據(jù)表明PD-L1表達(dá)量低的，TMB不一定低;TMB低的，沒(méi)準(zhǔn)PD-L1表達(dá)是高的。當(dāng)然，那些PD-L1表達(dá)量和TMB同時(shí)都高的患者，療效最好，臨床獲益率為50%;而兩者都低的患者，或許實(shí)在是不太適合PD-1抑制劑治療，臨床獲益率只有18.2%，也就說(shuō)超過(guò)80%的這類患者白白花了錢，還承受了副作用。

　　5.TMB與MSI的關(guān)系

　　MSI已被批準(zhǔn)作為腫瘤免疫檢查點(diǎn)抑制劑治療的分子診斷標(biāo)志物。即具有MSI-H特征的腫瘤患者，或者錯(cuò)配修復(fù)基因缺陷(dMMR)的腫瘤患者，易從PD-1/PD-L1治療中獲益。而Zachary Chalmers等在對(duì)6萬(wàn)多腫瘤樣本的分析中發(fā)現(xiàn)MSI-H患者普通具有高腫瘤突變負(fù)荷(83%)，從另一方面也反映出TMB與免疫檢查點(diǎn)抑制劑治療獲益是相關(guān)的。

　　6.TMB如何檢測(cè)?

　　TMB是潛在的預(yù)測(cè)PD-1/PD-L1療效的bio-marker，NGS方法可以用于TMB的檢測(cè)。2017年11月FDA批準(zhǔn)Foundation Medicine 旗下的FoundationOne CDx(F1CDx)大panel，用于泛癌癥臨床伴隨診斷，其中還包括微衛(wèi)星不穩(wěn)定性(MSI)和腫瘤突變負(fù)荷(TMB)這兩個(gè)重要的基因組特征，這預(yù)示著利用NGS方法檢測(cè)腫瘤組織TMB被認(rèn)可。

　　自2018.6月中國(guó)腫瘤免疫元年開(kāi)啟，至2021.12.12這短短3年半的時(shí)間，NMPA共批準(zhǔn)了11款PD-1/PD-L1產(chǎn)品，涉及11個(gè)癌種，44個(gè)適應(yīng)癥。隨著PD-1/PD-L1治療的持續(xù)大熱，預(yù)計(jì)2022年仍會(huì)有多款PD-1/PD-L1產(chǎn)品獲批，例如基石、復(fù)宏、嘉和等。

　　普健生物擁有19年蛋白表達(dá)項(xiàng)目經(jīng)驗(yàn)，在不斷的項(xiàng)目實(shí)踐中推出免疫檢查點(diǎn)系列產(chǎn)品，為腫瘤研究提供了便利的工具。

　　PD-1/PD-L1

　　程序性死亡分子1及其配體(PD-1/PD-L1)是一對(duì)負(fù)性免疫共刺激分子, 正常情況下, 組織細(xì)胞表面的PD-L1與淋巴細(xì)胞表面的PD-1結(jié)合后, 可抑制淋巴細(xì)胞功能, 誘導(dǎo)活化的淋巴細(xì)胞凋亡, 從而發(fā)揮自身免疫耐受作用。然而多種腫瘤細(xì)胞表面也表達(dá)PD-L1, 腫瘤細(xì)胞表達(dá)的PD-L1, 可與相應(yīng)淋巴細(xì)胞表面的PD-1結(jié)合, 抑制淋巴細(xì)胞的功能及細(xì)胞因子的釋放, 并誘導(dǎo)淋巴細(xì)胞凋亡, 導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞發(fā)生免疫逃逸。因此，阻斷PD-1/PD-L1通路可以增強(qiáng)淋巴細(xì)胞活性以達(dá)到腫瘤免疫治療的效果。

PD-1/PD-L1免疫抑制劑抗腫瘤原理

腫瘤細(xì)胞上的PD-L1與T細(xì)胞上的PD-1結(jié)合抑制T細(xì)胞的正常免疫活性

抗體藥物與PD-1或PD-L1結(jié)合后，阻斷腫瘤細(xì)胞與T細(xì)胞結(jié)合，使T細(xì)胞能繼續(xù)正常發(fā)揮免疫作用。