LACTB蛋白全稱為β-內(nèi)酰胺酶狀絲氨酸蛋白酶，多分布于線粒體內(nèi)部且廣泛表達(dá)于哺乳動(dòng)物組織。LACTB蛋白因其在線粒體中可自發(fā)性形成多聚體，多以鏈狀形態(tài)游離在線粒體內(nèi)外膜間隙中。近年來，已有諸多研究表明，LACTB蛋白表達(dá)受多種生物學(xué)過程影響，但其具體結(jié)構(gòu)與功能機(jī)制還處于研究初期，對(duì)于LACTB蛋白結(jié)構(gòu)的解析或可為其生理功能研究提供新的方向。

由清華大學(xué)領(lǐng)銜的研究團(tuán)隊(duì)在《Structure》上發(fā)表相關(guān)研究《Structural basis for the catalytic activity of filamentous human Serine beta-lactamase-like protein LACTB》。該研究首次揭示了人源線粒體內(nèi)LACTB蛋白結(jié)構(gòu)和LACTB蛋白催化機(jī)制。

此次研究主要以人源線粒體內(nèi)成鏈狀絲氨酸蛋白酶LACTB野生型為研究對(duì)象。研究發(fā)現(xiàn)，當(dāng)破壞LACTB單體蛋白之間的三種相互作用界面時(shí)，會(huì)通過抑制該蛋白酶活中心正電平面的強(qiáng)化過程或破壞底物/產(chǎn)物的潛在通道來影響該酶的反應(yīng)動(dòng)力學(xué)常數(shù)。研究人員還發(fā)現(xiàn)，在LACTB蛋白與抑制劑Z-AAD-CMK結(jié)合狀態(tài)下，Z-AAD-CMK通過天冬氨酸羰基碳與LACTB蛋白的164位絲氨酸側(cè)鏈羥基氧共價(jià)連接。

另外，研究人員針對(duì)LACTB蛋白進(jìn)行了蛋白鏈狀結(jié)構(gòu)分析和LACTB截短體蛋白的結(jié)構(gòu)分析，
LACTB蛋白鑒于其靈活性很難獲取到中間區(qū)域密度；而中間區(qū)域缺失的LACTB截短體蛋白不僅可保持PBP-βLs結(jié)構(gòu)形式不變，并且其形成多聚的形式也變化不大。隨后，研究人員針對(duì)LACTB截短體蛋白進(jìn)行了功能性實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證，結(jié)果表明，LACTB截短體蛋白對(duì)其底物Ac-YVAD-AMC多肽的水解活性喪失。這說明，LACTB蛋白的中間區(qū)域對(duì)其基本PBP-βLs結(jié)構(gòu)的維持及多聚成鏈中發(fā)揮作用不大，但在LACTB蛋白發(fā)揮底物水解功能時(shí)起到了至關(guān)重要的作用。

該研究對(duì)于理解LACTB蛋白多聚鏈狀結(jié)構(gòu)與其酶活功能之間的關(guān)系具有重要意義，為后續(xù)LACTB蛋白相關(guān)疾病的致病機(jī)理研究鋪平了道路，并為今后治療與LACTB蛋白相關(guān)的癌癥提供了研究方向及為藥物設(shè)計(jì)靶點(diǎn)提供了重要依據(jù)。




相關(guān)論文信息：
https://doi.org/10.1016/j.str.2022.02.007
 
參考文獻(xiàn)
1.Keckesova, Z., et al., LACTB is a tumour suppressor that modulates lipid metabolism and cell state. Nature, 2017. 543(7647): p. 681-686.

 

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