大環(huán)肽(MPs)被認(rèn)為是發(fā)現(xiàn)治療藥物和開發(fā)化學(xué)探針的一類特殊化合物。相比于線性多肽，MPs環(huán)化構(gòu)象靈活性更高，以高親和力和選擇性破壞蛋白質(zhì)−蛋白質(zhì)界面，短MPs(<15個(gè)氨基酸)可誘導(dǎo)低免疫應(yīng)答，并且對(duì)蛋白酶降解表現(xiàn)出良好的穩(wěn)定性。

自然界中發(fā)現(xiàn)大量存在的MPs是自然進(jìn)化的結(jié)果，那么能否在實(shí)驗(yàn)室中通過某種技術(shù)獲得MPs呢？研究人員基于現(xiàn)有的體外和體內(nèi)篩選策略，利用噬菌體展示技術(shù)，通過二硫鍵的形成、(對(duì)稱)交聯(lián)劑的使用或非天然氨基酸的加入，在噬菌體表面獲得MPs。

為了使線性前體與不對(duì)稱分子支架的直接環(huán)化，文章還提出一種通過對(duì)獨(dú)特的半胱氨酸殘基和N-端胺進(jìn)行程序化修飾來獲得MPs的有效的兩步策略。證明了這種方法從合成肽和噬菌體上，都能產(chǎn)生具有不對(duì)稱環(huán)化單元的MPs。環(huán)化策略與傳統(tǒng)的噬菌體展示是兼容的，并能夠針對(duì)模型靶蛋白篩選MP結(jié)合物。

針對(duì)這種二步環(huán)化策略，文章建立了多個(gè)模型肽，通過色譜、質(zhì)譜、NMR等手段驗(yàn)證了這一策略的可行性，并觀察環(huán)化策略在噬菌體上的相容性。發(fā)現(xiàn)在整個(gè)噬菌體上添加親電交聯(lián)劑或NaBH3CN來修飾多肽對(duì)噬菌體的感染性沒有顯著影響。

最后，文章中利用這一環(huán)化策略對(duì)鏈霉親和素進(jìn)行了噬菌體篩選。發(fā)現(xiàn)三條多肽，SAV1−3，它們?cè)跇颖局懈叨雀患?/span>對(duì)這三條多肽進(jìn)行親和力表征，結(jié)果證明了兩步環(huán)化策略可以直接集成到標(biāo)準(zhǔn)噬菌體展示方案中，以便于針對(duì)蛋白質(zhì)靶標(biāo)選擇天然產(chǎn)物類MP結(jié)合體。

這種選擇性的兩步環(huán)化方法與整個(gè)噬菌體的兼容性使得能夠進(jìn)行針對(duì)鏈霉親和素的噬菌體篩選。將為配體多樣化在藥物發(fā)現(xiàn)和化學(xué)探針的開發(fā)中提供更多機(jī)會(huì)。